聚焦新药发展第三次浪潮--小核酸药物的前世和今生（一）

发布时间：2022-10-24

聚焦新药发展第三次浪潮--小核酸药物的前世和今生（一）

小核酸药物又称RNAi(RNA interference)技术药物，为分子量较小的单链或双链RNA，其组成一般小于100个核苷酸，可以治疗因蛋白水平异常而引起的各类疾病，其作用机制为下调或上调基因表达，比如与靶标mRNA结合从而阻止其翻译，下调基因表达；参与mRNA剪接，上调目标基因表达等。

RNAi技术的研究曾于2006年获诺贝尔生理医学奖，堪称人类科学史上的重大发现和技术革新。RNAi疗法在近年内取得多项突破性成果，已成为全球投资新风口和生物制药巨头的兵家必争之地。RNAi是指长链双RNA（dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体（RISC），RISC再与互补的mRNA结合，使靶基因mRNA降解，最终沉默特定基因表达。狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片段（siRNA），广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。

相比于抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天的优势，使其有望为现代生物医药产业开辟一个全新的开发方向，进一步填补现有疗法的治疗空白，并且具备治愈疾病的潜力。小核酸药物的先天优势如下：

研发周期短，药物靶点筛选快

小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，因此其早期研发速度远快于其他种类药物。

候选靶点丰富

小分子和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，因此，其开发难度很大程度上受靶蛋白成药性的影响，诸如靶蛋白是否有合适的“口袋”结构等。根据Nature Reviews Drug Discovery的报道，在人类基因编码的超过20000个蛋白质中，可成药的蛋白仅有3000个，超过80%的蛋白质为非疾病相关蛋白或不能被目前常规的小分子药物和生物大分子药物所靶向的蛋白，属于不可成药靶点；在可成药的3000个蛋白中，目前也仅有 700个蛋白质相对应的治疗药物被成功研发出来。随着新靶点的开发难度越来越高，小分子药物和抗体药物的研发难度也不断提升。而小核酸类药物是基于碱基互补配对原理，通过干扰翻译过程实现对基因表达的调控，无需与靶点蛋白质直接结合。因此，理论上任何由特定基因错误表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的开发提供了丰富的候选靶点，使其突破了传统小分子化药和抗体类药物面临的限制。

治疗领域更广

不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标 mRNA 的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病。

不易产生耐药性

由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。

效果持久

通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。

研发成功率较高

由于小核酸药物作用机制明确，通过与mRNA完成 Watson-Crick碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质复杂结构，因此研发成功率相对较高。参考Alnylam公司的研发成功率，I期到III期成功率达到59.2%，相比靶向药和整体医药的研发成功率高5倍。

研发成功率较高

小核酸药物以明确的疾病相关的核酸序列为目标，其针对性的设计避免了研发过程的盲目性，使得研究结果的确定性更强，临床开发的成功率也更高。

与传统的小分子药物、抗体药物和基因治疗药物相比，小核酸药物的优势也是十分明显。小核酸药物与小分子药物、抗体和基因治疗药物各自特点如下表：

这些独特的优势，让小核酸药物有望成为继小分子和抗体药物之后的第三次浪潮。

根据结构和作用机制，小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）药物、小抑制RNA（siRNA）药物、小激活RNA（saRNA）药物、适配体（aptamer）药物等。

反义寡核苷酸（ASO）药物

为18-30个碱基组成的单链RNA，可通过碱基互补配对原则与靶标mRNA的特定序列结合，从而上调或下调蛋白表达。其调控机制分为：（1）直接抑制靶mRNA翻译；（2）降解靶mRNA；（3）剪接调控；（4）上调蛋白质翻译。ASO药物是发展最早、获批药物最多的核酸药物。

ASO作用机制（图片来源：网络）

小干扰RNA（siRNA）药物

siRNA也被称为沉默RNA、短干扰RNA或非编码RNA，为 20-25 个碱基对组成的双链 RNA ，可形成 RNA 诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC），从而诱导基因沉默。RICE是一种由siRNA与Argonaute蛋白和Dicer酶复合形成的复合物。siRNA进入细胞后先与 RNA 干扰（RNAi）相关的三个酶组合形成RISC前体，此时过客链（Passenger strand）被切断并解离得到RISC复合物，该复合物中保留的siRNA引导链（guide strand）与靶标mRNA结合，引导RISC切断该mRNA，沉默基因表达，抑制蛋白生成。其药物具有剂量低，给药频率少的优势。

SiRNA作用机制（图片来源：网络）

RNA激活（saRNA）药物

为18-24个碱基对组成的双链RNA，可特异性与具有核糖核酸内切酶活性的AGO2蛋白结合，切断过客链并解离形成saRNA-AGO2复合物，该复合物进入细胞核后可招募RNA解旋酶RHA和RNA聚合酶CTR9，之后与引导链形成RNA诱导的转录激活复合物（RITA），RITA与启动子或增强子结合，可激活基因表达。

saRNA作用机制（图片来源：网络）

适配体（aptamer）药物

为20-70个碱基组成的单链DNA或RNA，其形成三维结构后与蛋白质结合，可调节蛋白质功能，具有与抗体类似的效果。

Aptamer作用机制（图片来源：网络）

小核酸药物发展过程并非一帆风顺，纵观历史，其经历了探索期、震荡发展期，以及目前的快速发展期这三个阶段。

探索期

早于1978年哈佛大学科学家Paul Zamecnik 等人首次报道了反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides）可抑制肉瘤病毒的复制。1998年，FDA批准了第一个反义寡核苷酸（ASO）药物Fomivirsen，此后这类药物研发获得广泛关注。1998年，Andrew Fire和Craig Mello在线虫中首次揭示了RNAi现象，并凭借这一发现于2006年获得了诺贝尔生理学与医学奖。2001年，RNAi技术被Science杂志评为2001年的十大科学进展之一。

震荡发展期

2004年，OPKO公司用于老年性黄斑变病的第一个siRNA药物Bevasiranib进入临床试验，小核酸药物领域迎来蓬勃发展期。但由于小核酸技术领域的技术瓶颈迟迟没有获得突破，药物本身的特性以及商业化进程中的种种问题，多款药物在临床研究中失败，并宣布终止开发，多家大药企放弃并出售小核酸开发的平台，如2003年Fomivirsen因销售额过低退市，随后3个ASO药物III期临床接连失败，行业发展一度陷入低谷，小核酸的成药性也被质疑。其中，小核酸药物发展失败原因主要为：小核酸在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺点而容易被人体清除，导致有效性和安全性不足。

快速发展期

2013年后，随着以Alnylam为代表的企业研发出新的化学修饰技术和GalNAc递送技术等，小核酸药物的研发迎来新的转机。其后于2016年，Sarepta Therapeutics 和Ionis 研发的 2 款 ASO药物先后被FDA批准上市。2018年，全球首款 siRNA 药物即 Alnylam 公司的 Onpattro 由FDA批准上市，用于由hATTR引起的多发性神经病患者的治疗。直至目前，全球有超过 20 余款siRNA药物，50余款ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统、心血管、抗感染和抗肿瘤等，小核酸药物逐渐成为近年来新药研发关注的热点之一。

小核酸药物发展历程（图片来源：网络）

【文案来源】庞工

【全文整理】SCPRS

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